Plné znění - 32009L0120

„XXXX XX

XXXXXX PŘÍPRAVKY XXX MODERNÍ TERAPII

1.   ÚVOD

Žádosti x xxxxxxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx definovaných v xx.&xxxx;2 xxxx.&xxxx;1 písm. a) xxxxxxxx (XX) x.&xxxx;1394/2007 xxxx xxx v xxxxxxx x požadavky xx formát (moduly 1, 2, 3, 4 a 5) xxxxxxxxx x xxxxx X xxxx xxxxxxx.

Xxxxxxx xx technické xxxxxxxxx xxx xxxxxx 3, 4 x 5 xx xxxxxxxxxx léčivé xxxxxxxxx xxxxx popisu x xxxxx I xxxx xxxxxxx. Xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxx 3, 4 x 5 xxxx xxxxx vysvětlují, xxx xx požadavky v xxxxx X xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxxx xxxx xxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x x přihlédnutím xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx xxxxxxx stanoveny xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

Xxxxxxxx ke xxxxxxxxxx xxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx moderní xxxxxxx xx možné xxxxxxxx úroveň xxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxx xxx xxxxxxx x žádosti x xxxxxxxxxx, na základě xxxxxxx xxxxx a x souladu x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxx, bezpečnosti x xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxx 4 xxxxxxxx „Xxxx x xxxxxx xxxxxx“.

Xxxxxxx xxxxx xx může xxxxxxxxx xx celý xxxxx. Zohledněny xxxxx xxx xxxxxxxxxxx rizikové xxxxxxx: xxxxx xxxxx (xxxxxxxxx, xxxxxxxxx, xxxxxxxxx), xxxxxxxxx proliferace x/xxxx xxxxxxxxxxxx a iniciace xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx manipulace, xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx pro genovou xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x virů xxxx xxxxxxxxxxxxxx používaných xx vivo, xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx nukleových xxxxxxx nebo genů xx xxxxxx, dlouhodobé xxxxxxxx, riziko xxxxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxx.

Xxx xxxxxxx xxxxx xxxxx xxx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxxx údaje xxxx xxxxxxxxxx s jinými xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx přípravky xxx moderní xxxxxxx.

Xxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx 2 xxxxxxxxxxx k žádosti. Xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx xxxx být x případě xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx x xxxxxx 2. V xxxxx xxxxxxx xx nutné xxxxx použitou xxxxxxxx, xxxxxxxxx zjištěných rizik x xxxxxxxx plynoucí x přístupu xxxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxx xxx program xxxxxx x hodnocení x xx zapotřebí xxxxxx xxxxxxxx odchylky xx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxx.

2.&xxxx;&xxxx;&xxxx;XXXXXXXX

Xxx xxxxx xxxx xxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxx uvedených x&xxxx;xxxxxxxx (XX) x.&xxxx;1394/2007 použijí xxxxxxxx stanovené x xxxxxxxx 2.1 x 2.2.

2.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx přípravkem xxx genovou terapii xx xxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, který xx xxxxxxxxxxx vlastnosti:

a)	obsahuje xxxxxxx xxxxx, xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nukleovou xxxxxxxx xxxxxxxxxx u xxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx x regulaci, xxxxxxxx, xxxxxx, doplnění xxxx odstranění xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxx x xxxxxx rekombinantní xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx;

x)	xxxx terapeutický, xxxxxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxx xxxxx xx sekvenci xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxxx, nebo xx xxxxxxx genetické xxxxxxx této sekvence.

Léčivé xxxxxxxxx xxx genovou xxxxxxx nezahrnují vakcíny xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

2.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx terapii xx xxxxxx xxxxxxxxxx léčivý xxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxxxxx vlastnosti:

a)

obsahuje xxxxx xxxx tkáně, xxxxx xxxx xxxxxxxxx zásadní xxxxxxxxxx, xxxx xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx funkcí xxxx strukturálních vlastností xxxxxxxxxxxx xxx zamýšlené xxxxxxxx xxxxxxx, nebo xxxxx xxxx xxxxx, xxxxx xxxxxx xxxxxx x xxxxxxx xxx xxxxxxx základní funkci (xxxxxx xxxxxxxx funkce) x xxxxxxxx x xxxxx, nebo z xxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxx xxxxxxx;

x)	xx xxxxxxxxxx x xxx, že xx vlastnosti xxx xxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx svých xxxxx xxxx tkání, xxxx xx xx xxxxx xxxxxx používán x xxxx xxxx xxxxxxx lidem.

Pro xxxxx xxxxxxx a) se xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx X xxxxxxxx (XX) x.&xxxx;1394/2007 xxxxxxxxxx za zásadní xxxxxxxxxx.

3.&xxxx;&xxxx;&xxxx;XXXXXXXX POŽADAVKY XXXXXXXX XX MODULU 3

3.1   Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx

Xxxxx xx xxxxx systému xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx x registraci xxxxxxxx x xxxxxxxx, xxx zajistil xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxx všech látek xxxxxxxxxxxxxx xx styku x xxxxxxx nebo xxxxxxx, xxxxx může xxxxxxxxx, od zdroje, xxxx výrobu, xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxx, xx xx xxxxxx do xxxxxxxxx, zařízení xxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxx xx přípravek xxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x Xxxx 2004/23/XX&xxxx;(1), xxxxx xxx x lidské buňky x tkáně s xxxxxxxx krevních xxxxx, x xx směrnici 2002/98/XX, xxxxx xxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx.

3.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx

3.2.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxx: xxxxxxx xxxxxxxxx, účinná xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx

3.2.1.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx nukleové xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx xxxx virus/viry

Konečný xxxxxx přípravek sestává xx sekvence/sekvencí xxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx xxxx xxxx/xxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx obalu v xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx může xxx xxxxxxxxxx se xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx látka xxxxxxx xx xxxxxxxx/xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx geneticky xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx nebo xxxx/xxxx.

3.2.1.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx přípravek pro xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx

Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx modifikovaných xxxxx x konečném xxxxxxxx obalu v xxxxxx pro xxxxxxxxx xxxxxxxx použití. Xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxx kombinován xx xxxxxxxxxxxxx prostředkem nebo xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

Xxxxxx xxxxx sestává x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxx 3.2.1.1 xxxx.

3.2.1.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x virů nebo xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx, x nichž je xxxxxx xxxxxx xxxxxx, xx. xxxxxxx xxxxxxx xxxx / xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx (xxxxxxxxx) xxxxx x xxxxx základních xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx buněk.

3.2.1.4   V případě xxxxxxxxx sestávajících x xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx modifikovaného xxxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxx s xxxxxxxx xxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx použité x xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, xx. xxxxxxx, xxxxxxxxxxx xxxxxxxx x xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxxx mikrobiálních xxxxx.

3.2.1.5&xxxx;&xxxx;&xxxx;X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx jsou xxxxxxxxx xxxxxxxxx složky xxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, tj. xxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x lidských nebo xxxxxxxxx xxxxx. Xx xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxx.

3.2.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxx 3.2.1 x 3.2.2 xxxxx X xxxx xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx:

x)

Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x všech výchozích xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxxxx xxxxxxxxx nezbytných xxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxx x xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x konzervaci geneticky xxxxxxxxxxxxxx xxxxx, s xxxxxxx xx případnou xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxx.

x)	X xxxxxxx přípravků xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxx virus xx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx modifikaci, xxxxxxxxx analýze, oslabení xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxx xxxxxxxx tkáně x xxxx xxxxx, xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx nebo xxxx xx buněčném xxxxx, xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx.

x)	X xxxxxxxxxxx xxxxxxxx dokumentace musí xxx xxxxxxx nečistoty x xxxxxxxxx procesu x nečistoty související x xxxxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx daný xxxxxx xxxx být xxxxxxx xxxxxxxxx.

x)	X xxxxxxx xxxxxxxx se kvantifikují xxxxx xxxxx plasmidů xx celou xxxx xxxxxxxxxxxxx přípravku.

e)	V xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xx xx x xxxx xxxxxxxxxx následnými postupy xxxxxxxx/xxxxxxxxxx a po xxxx.

X xxxxxxx geneticky xxxxxxxxxxxxxx buněk xx xxxxx zvláštních xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx terapii xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx inženýrství (xxx xxxxx 3.3).

3.3   Zvláštní xxxxxxxxx xx léčivé xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

3.3.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxx: konečný xxxxxxxxx, účinná xxxxx x xxxxxxx materiály

Konečný xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx látky xx xxxxxxxx xxxxx x xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x x xxxxxxx xxxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx moderní terapii.

Účinná xxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxxx buněk x/xxxx xxxxx.

Xx xxxxxxx xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxx látky (např. nosné xxxxxxxxx, xxxxxxx, xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, biomateriály, biomolekuly x/xxxx jiné složky) x xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

Xxxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxxx xxxxxx xxxxx (např. kultivační xxxxx, xxxxxxx xxxxxxx), xxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, se xxxxxxxx xx xxxxxxxx.

3.3.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxxx požadavků xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx 3.2.1 x 3.2.2 části X xxxx xxxxxxx xx použijí následující xxxxxxxxx:

3.3.2.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxx xxxxxxxxx

x)	Xxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx, xxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxx x xxxxx v xxxxxxx se směrnicí 2004/23/XX, xxxxxxxxx jako xxxxxxx materiály. Xxxxx xxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxx xxx zdravé buňky xxxx tkáně (xxxx.&xxxx;xxxxxxxxx xxxxx), xxxx xx xxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx.

x)	Xxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx.

x)	X rámci validace xxxxxxxxx xxxxxxx, charakterizace xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxx xxxxxxx, stanovení specifikací x xxxxxxxxx xx xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx způsobenou xxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxx.

x)

X xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxx xx poskytnou informace x xxxxxx xxxxxx (xxxxxxxxx zeměpisný původ, xxxx xxxxxx, xxxxx), xxxxxxxxxx kritériích přijatelnosti, xxxxxxxxxx k xxxxxxxx x xxxxxxxxx infekcí x xxxxxxxxx xxxxxx/xxxxx, xxxxxxxx zvířat xx xxxxxxxxxx infekčních xxxxx, xxxxxx vertikálně xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x xxxx, x xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx zařízení.

e)	V xxxxxxx xxxxxxxxx pocházejících x xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx zvířat xx xxxxxxx zvláštní xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxx s xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx. Uvede xx xxxxxxxx xxxxx xxxxxxxx tvorby a xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx.

x)	X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xx použijí xxxxxxxxx požadavky uvedené x oddíle 3.2.

g)	Uvede xx xxxxx a xxxxxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxx nějaké xxxxx xxxxx (xxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxx, zdravotnické prostředky, xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx nebo xxxx xxxxxx) x xxxxxxxxx x upravenými xxxxxxx, jichž xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

x)	X xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx, matric x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xx xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx zdravotnického xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx zdravotnického prostředku, xx uvedou xxxxxxxxx xxxxxxxxxx v rámci xxxxxx 3.4 pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léčivého xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx.

3.3.2.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxx proces

a)	Výrobní proces xxxx xxx validován, xxx se xxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxx xxxxxxx, funkční xxxxxxxxx xxxxx během celé xxxxxx x xxxxxxxx xx xx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx x náležitý xxxx xxxxxxxxxxxx.

x)	Xxxxx jsou xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxx, nosné xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxx prostředku, uvedou xx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx, pokud xxx x xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

3.3.2.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx

x)

Xxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx populace nebo xxxxx xxxxx x xxxxxxx xx totožnost, xxxxxxx (xxxx.&xxxx;xxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxxxx), xxxxxxxxxxxxxxx, účinnost, xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx léčebné xxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxx.

x)	Xxxxxx xx xxxxxxxxxxxx x xxxxx xxxxx kvantitativní xxxxx x xxxxxxxxxxx souvisejících x přípravkem a xxxxxxxxxxx z výrobního xxxxxxx x x xxxxx xxxxxxxxxxx, které xx xxxxx během xxxxxx vyvolat xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxx xxx odůvodněn rozsah xxxxxxxxx nečistot.

c)	Pokud xxxxxx xxxxxxx xxx propuštění xxxxx xxxxxxx na xxxxxx xxxxx nebo xxxxxxxx xxxxxxxxx, ale xxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx x/xxxx xxxx xxxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx, je xxxxx xxxxx xxxxxxxxxx.

x)	Xxxxx xxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx pocházejícího x xxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx (xxxx xxxxxxx xxxxxxx, cytokiny), xx xxxxx charakterizovat xxxxxx xxxxx x xxxxxxxxx x jinými xxxxxxxx xxxxxx látky.

e)

Je-li xxxxxxxx zamýšlené funkce xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx, xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxx tyto xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x buněk xxxx xxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxx uspořádání xxxxx a xxxxxxxx xxxxxxxxx extracelulární matrice. Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxxx-xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx.

3.3.2.4&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxx xxxxx

X xxxxxxx xxxxxxx xxxxx / xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxx x buněčných xxxx tkáňových léčivých xxxxxxxxxxx (např. složky xxxxxxxxxxxxx xxxxx) se použijí xxxxxxxxx xx nové xxxxxxx xxxxx xxxxxxxxx x xxxxx X xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxxx xxxxx o xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxx a xxxxxxxxx xxxxxxx.

3.3.2.5&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxx

Xxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxx týkat xxxxx xxxxxxxxx a xxxxxxx. Xxxxxxx xxxx být xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxx.

3.3.2.6&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxx xxxxxxxxx

Xxxx xxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx a specifický xxx xxxxx účinnou xxxxx a/nebo xxxxxxx xxxxxxxxx.

3.4&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx terapii xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx

3.4.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx terapii xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxxxx 7 xxxxxxxx (XX) x.&xxxx;1394/2007

Xxxxx xx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx xxxxx xxxxxx přípravku.

Uvede xx xxxxx xxxxxxxxx x kompatibility mezi xxxx, xxxxxxx x/xxxx xxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx.

3.4.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxx xxxxxx přípravky xxx xxxxxxx terapii xxxxx xx.&xxxx;2 xxxx.&xxxx;1 xxxx.&xxxx;x) xxxxxxxx (ES) x.&xxxx;1394/2007

Xxx xxxxxxxx xxxx xxxxxxxx část kombinovaného xxxxxxxx přípravku xxx xxxxxxx terapii se xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx léčivé xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx uvedené x oddíle 3.3 x x případě xxxxxxxxx modifikovaných xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx uvedené x xxxxxx 3.2.

Zdravotnický xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx implantabilní xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx integrální xxxxxxxx xxxxxx látky. X xxxxxxx, xx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx zdravotnický xxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxxx přípravku xxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxx, považuje xx xx integrální xxxxxxx xxxxxxxxx přípravku.

Uvedou xx xxxxxxxxx týkající xx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx (xxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxx účinné xxxxx nebo konečného xxxxxxxxx), jež xxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx léčivého xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xxxx informace zahrnují:

a)	Informace x volbě x xxxxxxxxx funkci xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx prostředku x x prokázání kompatibility xxxxxx zdravotnického xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx.

x)

Xxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, který xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xx základními požadavky xxxxxxxxxxx x příloze X xxxxxxxx Rady 93/42/XXX&xxxx;(2) xxxx xxxxx xxxxxxxxx implantabilního xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx daného celku, xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxx 1 směrnice Xxxx 90/385/XXX&xxxx;(3).

x)	Xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxxxxxxxxxxx zdravotnického prostředku x požadavky týkajícími xx XXX/XXX stanovenými xx xxxxxxxx Xxxxxx 2003/32/XX&xxxx;(4).

x)	Xxxx-xx x xxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx xxxxx, xxxx aktivního xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxx xx xxxxxxxx xxxxxx celku, xxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx x souladu xx xxxxxxxx 93/42/XXX nebo 90/385/XXX.

Xxxxxxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxx posouzení xxxxx xxxxxxx x) xxxxxx xxxxxx, xxxxxxxx xx xxxxxxx příslušného orgánu, xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx v souladu xx xxxxxxxx 93/42/XXX xxxx 90/385/XXX. Xxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx v xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxx, podstatné pro xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx moderní xxxxxxx jako xxxxx.

4.&xxxx;&xxxx;&xxxx;XXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX SE XXXXXX 4

4.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx požadavky xx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx pro moderní xxxxxxx

X důvodu jedinečných x xxxxxxxxxxx strukturálních x xxxxxxxxxxxx vlastností xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxx xxxxxxxxx xxxxx X xxxxxx 4 xxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx x toxikologických xxxxxxx léčivých přípravků xxxx xxxxxx. Xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx 4.1, 4.2 x 4.3 níže vysvětlují, xxx se xxxxxxxxx xxxxxxx x části X této xxxxxxx xxxxxxxx xx léčivé xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx. Xx xxxxxxxx xxxxxxxxx x s xxxxxxxxxxxx ke xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx terapii xxxx stanoveny xxxxxxxxx xxxxxxxxx.

X xxxxxxxxxxx přehledu xxxx xxx vysvětleno x opodstatněno odůvodnění xxxxxxxxxxxx xxxxxx a xxxxxxxx xxxxxxx xxx xxxxx xxxxxxxxxxx xxxxx x modelů (in xxxxx x xx xxxx). Xxxxxxx zvířecí xxxxx/xxxxxx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxx x xxxxxx inaktivovaným (xxxxx-xxx) xxxxx, xx xxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx. Xxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx (např. buňky xxxx xxxxxxxxxxx u xxxx) nebo xxxxxx xxxxxxxxxxxx onemocnění, zejména xxx xxxxxx imunogenity x xxxxxxxxxxxxx.

Xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxx X se musí xxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx x biokompatibilita xxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx (xxxx xxxx xxxxxxx, xxxxx xxxxxxxxx a zdravotnické xxxxxxxxxx) x případných xxxxxxx látek (jako xxxx buněčné xxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxx), které xxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxxxxxxx, chemické x xxxxxxxxxx vlastnosti.

4.2   Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx

Xx xxxxxx určení xxxxxxx x xxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx x typu léčivého xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx.

4.2.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxx

x)

Xxxxxxxxx se xxxxxx x xxxxxxxx in xxxxx a xx xxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx léčebného xxxxxxx (xx. farmakodynamické studie xxx „xxxxxx xxxxxxxx“), x použitím xxxxxx x xxxxxxxxxxx druhů xxxxxx, xxxxx xxxx xxxxxxxx, že xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxx xxxxx zamýšleného cíle (xxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxx) x xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx funkci (xxxxxx exprese x xxxxxxx působení). Xxxxxxxxx xx údaje o xxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx kyseliny a x xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxxxx.

x)	Xxxxxx selektivita: Xxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx terapii xxxxxxx xxxxxxxxxx nebo xxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx x trvání xxxxxxxx x účinnosti x cílových buňkách x tkáních.

4.2.2   Farmakokinetika

a)	Studie xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx hodnocení xxxxxxxxxxx, xxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxx xx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx rizikem xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxx.

x)	Xxxxxxxx x posouzením rizika xxx xxxxxxx prostředí xx xxxxxxxxx údaje x xxxxxxxxx xxxxxxxxxx x rizika xxxxxxx xx xxxxx xxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxx na xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx přípravku.

4.2.3   Toxikologie

a)

Posoudí xx toxicita konečného xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx terapii. Xxxxx xxxx xx x xxxxxxxxxx xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx účinné látky x pomocných xxxxx x xxxxxxxx xx xxxxxx xx xxxx x látek xxxxxxxxxx xx exprimované xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxx xxxxxx určeny xxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxx.

x)	Xxxxxx toxicity xx xxxxx dávce xxxxx xxx kombinovány x farmakologickými a xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx bezpečnosti, xxxx.&xxxx;x xxxxxxxxx persistence.

c)

Studie xxxxxxxx xx opakovaných xxxxxxx xx xxxxxxxxx x xxxxxxxxx, že xx xxxxxxxxx opakované xxxxxxxxx u xxxx. Xxxxxx x xxxxxx xxxxxxxx musí xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx klinickému xxxxxxxxx. X xxxxxxxxx, xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx x lidí xxxxxxxx prodloužené xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx, xx xxxxx xxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxx. Xxxxxx studií xxxx být delší xxx x případě xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxx přípravku xxx xxxxxxx xxxxxxx x očekávaných xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxxx doby trvání.

d)	Musí xxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx. Xxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxx xxxxx v případech, xxx xxxx nezbytné xxx zkoušky xxxxxx xxxxxxxxx nebo xxxxxx xxxxxxxxx.

x)	Xxxx xxx prozkoumána xxxxxxxxxxxxx. Xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxxxx u xxxxxxxx se nepožadují. Xxxxxxx musí být x závislosti xx xxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx x příslušných xxxxxxxx xx xxxx / xx xxxxx tumorogenní xxxxxxxxx.

x)	Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx: Poskytnou xx xxxxxx xxxxxx xx xxxxxxxxx a reprodukční xxxxxx. Poskytnou se xxxxxx embryonální/fetální x xxxxxxxxxxx toxicity a xxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxxxxxx linii, xxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxxx xx základě xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxx.

x)

Xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx — Xxxxxx xxxxxxxxx: Xxx xxxxx xxxxxx přípravek xxx genovou terapii xx xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx, xxxxx není xxxxxxxxxxxx xxxxxx studií xxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxx.&xxxx;xxxxxxx xxxxxxxx nukleových xxxxxxx xxxxxxxxxxx do xxxxxxxxx xxxxx. Xxxxxx integrace xx xxxxxxxx v xxxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx, x nichž xx xxxx xxxxxxxxx schopnost xxxxxxxxx, xxxxx xxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxx přenosu xxxx xxxxxxxxxx xxxxx. — Xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx: Xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx a xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

4.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxx přípravky xxx somatobuněčnou terapii x xx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

4.3.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxx

x)	Xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx doložit průkaz xxxxxxxx. Xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx přípravků xxxxxxxxxxxxx x buněk x xxxxxx tkání.

b)	Stanoví se xxxxxxxx xxxxxxxxx potřebné x dosažení předpokládaného xxxxxx/xxxxxxxxx xxxxx a x závislosti xx xxxx xxxxxxxxx frekvence xxxxxxxx.

x)

Xxxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx studie xx xxxxxxxxxx potenciálních fyziologických xxxxxx, xxxxx nesouvisí x xxxxxxxxxxxxxx léčebným xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx terapii x přípravku xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxx xxxxxxx xxxxx, xxxxx kromě xxxxxxxxx bílkoviny/bílkovin může xxxxx k vyloučení xxxxxxxxxx aktivních xxxxxxx, xxxx xxxxxxxxx bílkovina/bílkoviny xxxx xxx nežádoucí xxxxxx místa.

4.3.2   Farmakokinetika

a)

Nepožadují se xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x hodnocení xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxx. Xxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx xxxxxxxxxxxxxxx, xxxxx xxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxx, diferenciace x xxxxxxx, xxxx-xx xxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxx xxxxxxxxxx v xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxx přípravku.

b)	V xxxxxxx xxxxxxxx přípravků pro xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxx inženýrství, xxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx, xx xxxxxxxxx distribuce, xxxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxxxx.

4.3.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxx

x)	Xxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxxxxxx účinné látky/účinných xxxxx, xxxxxxxxx xxxxx, xxxxxxx xxxxx x xxxxxxxxxx nečistot z xxxxxxxxx xxxxxxx.

x)	Xxxxxx xxxxxxxxxx xxxx xxx xxxxx xxx v xxxxxxx xxxxxxxxxxxx studií toxicity x xxxxxxxx xx xxxxxx očekávaná xxxxxxxxx xxxxxxxx přípravku, společně x jeho xxxxxxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx. Xxxxxxxx se xxxxxxxxxx xxxx trvání.

c)	Konvenční studie xxxxxxxxxxxxx x genotoxicity xx xxxxxxxxxx, pouze x souvislosti s xxxxxxxxxxxx potenciálem přípravku.

d)	Prozkoumají xx potenciální imunogenní x xxxxxxxxxxxx xxxxxx.

x)	X xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx x buněk x xxxxxxxxxxxx zvířecí xxxxx xx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx otázky xxxxxxxx se bezpečnosti, xxxx je přenos xxxxxxxxxxx xxxxxxxx xx xxxxxxx.

5.&xxxx;&xxxx;&xxxx;XXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXX XX XXXXXX 5

5.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxx přípravky xxx xxxxxxx terapii

5.1.1   Zvláštní požadavky x tomto xxxxxx xxxxx IV jsou xxxxxxxxxxx požadavky k xxxxxxxxxx stanoveným x xxxxxx 5 x xxxxx X této xxxxxxx.

5.1.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxx klinická xxxxxxxx xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx souběžnou léčbu x xxxxxxxx chirurgické xxxxxxx, xxxxxxx postup xx xxxxxxxx x xxxxxx xxxx xxxxx. Xxxxxxxxx xx informace x xxxxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxx xxxxx klinického vývoje.

Pokud xxxxx xxx zdravotnické xxxxxxxxxx xxxxxxx během xxxxxxxxxxxxx zákroků k xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx terapii xxxxx xx xxxxxxxx xxxx bezpečnost xxxxxxxx xxxxxxxxx pro xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxxx xx xxxxxxxxx x těchto xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx.

Xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxx způsobilost xxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxxx, xxxxxx xxxx navazujících xxxxxxxx. Xxxxx xxxxxxx xx xxxxxxxx plán xxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx xxxxxxx, xxxxxxxx, xxxxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx.

5.1.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx x xxxx, že se x xxxxxxx na xxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxxxx výrobní xxxxxx x xxxxxxx xxxxxxxxxx vývoje xxxxxx, xxxxx xxx požadovány xxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx.

5.1.4&xxxx;&xxxx;&xxxx;X xxxxxxx xxxxxxxxxx vývoje xxxx xxx xxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxx xxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx x opatření xxxxxxx xx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxx.

5.1.5&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxx xxxxx x xxxxxx xxxxxxx xxxx stanoveny na xxxxxxx studií dávkování.

5.1.6   Účinnost xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxx xxxxxxxxx příslušnými xxxxxxxx x xxxxxxxxxx xxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxx významných parametrů xxx xxxxxxxxx použití. X xxxxxxxx klinických xxxxxxxxxx může xxx xxxxxxxxx důkaz xxxxxxxxxx xxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxxxxx hodnocení dlouhodobé xxxxxxxxx.

5.1.7&xxxx;&xxxx;&xxxx;X plánu xxxxxx xxxxxx xxxx xxx xxxxxxx xxxxxxxxx dlouhodobého xxxxxxxxx bezpečnosti a xxxxxxxxx.

5.1.8&xxxx;&xxxx;&xxxx;X xxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx terapii xxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx a xxxxxxxxx navrženy a xxxxxxxxx xxx kombinovaný xxxxxxxxx xxxx celek.

5.2   Zvláštní xxxxxxxxx xx xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxx xxxxxxx

5.2.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx studie u xxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxx:

x)	xxxxxx xxxxxxxxxx x xxxxxx xxxxxx vylučování xxxxxxxx přípravků xxx xxxxxxx xxxxxxx;

x)	xxxxxx xxxxxxxxxxxxx;

x)	xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx léčivého xxxxxxxxx x xxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxxxx za expresi xxxx (xxxx.&xxxx;xxxxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxx reprezentativní „xxxxxxxxx“ xxxxxxxx xxxxxxxx).

5.2.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x xxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx x lidí xx xxxx xxxxxxx xxxxxxx x xxxxxx sekvence xxxxxxxx kyseliny xx xxxxxx léčivého přípravku xxx xxxxxxx terapii.

5.2.3   Studie xxxxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx:

x)	xxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxx;

x)	xxxxxxxx xxxxxx xxxxx;

x)	xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx sekvencí;

d)	neoplastickou xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx inzerční xxxxxxxxxxxxx.

5.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxx xxxxxxxxx na xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx

5.3.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, x xxxxx je způsob xxxxxx založen na xxxxxxxx definované xxxxxxx xxxxxxxx/xxxxxxx

X xxxxxxx léčivých xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxx, u xxxxx xx xxxxxx xxxxxx xxxxxxx na xxxxxxxx xxxxxxxxxx aktivní molekuly/molekul, xx xxxxx xx xxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx profilem (zejména xxxxxxxxxx, trváním a xxxxxx xxxxxxx) xxxxxx xxxxxxx.

5.3.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxx, persistence a xxxxxxxxxx přihojení (xxxxxxxxxxx) xxxxxx xxxxxxxx přípravku xxx xxxxxxxxxxxxxx terapii

V xxxxxxx klinického vývoje xx xxxxx xx xxxxxxx biodistribucí, xxxxxxxxxxx x xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxx xxxxxxxxxxxxxx terapii.

5.3.3   Studie xxxxxxxxxxx

Xxxxxx xxxxxxxxxxx se xxxxxxxx xxxxxxxxxxxxx xxxxxxx:

x)	xxxxxxxxxx x přihojením xx xxxxxx;

x)	xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx;

x)	xxxxxxxxx transformací x xxxxxxxx xxxxx/xxxxx x xxxxxxxxx linii.

5.4   Zvláštní xxxxxxxxx na xxxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx

5.4.1&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxxxxx studie

Pokud xxx přípravky xxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx relevantní xxxxxxxxx farmakokinetické studie, xx xxxxx se x xxxxxxx klinického xxxxxx zabývat xxxxxxxxxxxxx, xxxxxxxxxxx x rozkladem xxxxxx xxxxxxxxx tkáňového xxxxxxxxxxx.

5.4.2&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx

Xxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxx navrženy x xxxxxxxxxx s xxxxxxx xx xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxxx tkáňového xxxxxxxxxxx. Xxxxxxxx xx xxxxxx o xxxxxxx xxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx x xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx, xxxxxxxx xxxx výměny. Xxxxxxxx xx vhodné farmakodynamické xxxxxxx xxxxxxxxxxx xx xxxxxxxxxx funkcí/funkcemi x xxxxxxxxxx.

5.4.3&xxxx;&xxxx;&xxxx;Xxxxxx xxxxxxxxxxx

Xxxxxxx se xxxxx 5.3.3.